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有濟說 | 數(shù)據(jù)完整性在臨床試驗生物分析實驗室的良好實踐


近年來，在GMP、GCP、GLP和 GTDP的檢查中，數(shù)據(jù)完整性、文件和記錄管理規(guī)范性方面的缺陷數(shù)量大大上升[1],這使得數(shù)據(jù)完整性成為了目前法規(guī)監(jiān)管機構(gòu)和制藥行業(yè)關(guān)注的全球性問題，對臨床試驗生物分析實驗室（以下簡稱實驗室或生物分析實驗室）的從業(yè)人員也是個重要課題。


那么生物分析實驗室應(yīng)該如何保證數(shù)據(jù)完整性呢？研讀各個國家和組織的數(shù)據(jù)完整性的相關(guān)指導原則可以發(fā)現(xiàn)，盡管這些文件的描述或有不同，但對數(shù)據(jù)完整性的期望都是一致的，都需要確保數(shù)據(jù)在整個生命周期中保持完整、一致、準確、可信和可靠[2]，即數(shù)據(jù)管理需滿足ALCOA+原則。因此本文將從ALCOA+原則出發(fā)，來探討數(shù)據(jù)完整性在生物分析實驗室的良好實踐。










1. Attributable可歸屬的

在紙質(zhì)記錄中，可以通過在每一張/每一系列記錄中手寫簽名或者首字母縮寫同時簽署日期的形式追蹤到產(chǎn)生數(shù)據(jù)的人。為每一個可能會產(chǎn)生數(shù)據(jù)的人保留簽名簿，留下中英文簽名字跡和機構(gòu)內(nèi)唯一的首字母縮寫。

隨著越來越多的自動化技術(shù)被引入，Watson LIMS系統(tǒng)、環(huán)境監(jiān)控系統(tǒng)、酶標儀系統(tǒng)、LC-MS/MS系統(tǒng)等計算機化系統(tǒng)被應(yīng)用，這類產(chǎn)生電子數(shù)據(jù)的系統(tǒng)應(yīng)該做到為每一位用戶創(chuàng)建唯一的賬號，保留賬戶清單、申請賬戶和創(chuàng)建賬戶的記錄，并通過將用戶與創(chuàng)建、修改或刪除數(shù)據(jù)的動作的鏈接追蹤到唯一的用戶登錄，也就是是指能顯示用戶身份（ID）、日期和時間戳的審計追蹤。






2. Legible清晰

數(shù)據(jù)記錄人應(yīng)字跡清晰，不涂改記錄，如果有必要進行更改，用單線將原始值劃掉，寫明更改的原因、修改人和日期。修改前后的數(shù)據(jù)都需要能清晰可辨。對于電子數(shù)據(jù)，有任何更改都能被審計追蹤捕獲。

記載數(shù)據(jù)時使用可永久保存的墨水（黑色簽字筆，或藍色簽字筆用以區(qū)別于復印件），不使用鉛筆等任何可擦寫或褪色的墨水。

需要注意有些儀器配備的打印紙是熱敏紙或光敏紙，這種打印輸出有褪色風險，應(yīng)復印保存以確保長期可讀。






3.Contemporaneous同步

在數(shù)據(jù)產(chǎn)生時記錄，不提前或回溯記錄，記錄活動的日期和時間。在實驗活動現(xiàn)場，創(chuàng)造便利的環(huán)境，方便訪問的用于記錄原始數(shù)據(jù)的記錄的當前版本（可采用所有實驗人員均能訪問的共享網(wǎng)盤保存電子版記錄，可供隨時打?。?、在活動現(xiàn)場配備打印機或確保打印機鄰近活動場所、盡可能采用自動化數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、為酶標儀、液質(zhì)聯(lián)用儀等儀器連接打印機等，以便及時記錄數(shù)據(jù)。





4.Original原始

數(shù)據(jù)或信息的首次或源捕獲，例如人工觀察的原始紙質(zhì)記錄或計算機化系統(tǒng)的電子原始數(shù)據(jù)文件，在第一次捕獲時都必須正確完整的記錄下來并保存。原始記錄應(yīng)當直接記載于規(guī)定的記錄文件上，不得通過非受控的載體暫寫或轉(zhuǎn)錄[4]。 
在某些情況下經(jīng)過核實的副本也可被視為原始數(shù)據(jù)保存：多個專題共用的原始記錄（例如混合基質(zhì)配制記錄、wash buffer配制記錄）；延長某些記載形式不允許長期保存的數(shù)據(jù)的保存期(例如熱敏打印條)；原始記錄被化學品染色、沾染基質(zhì)，保存這些記錄可能影響其他存檔材料；促進數(shù)據(jù)交換；支持存檔操作。
如若采用核正副本作為原始數(shù)據(jù)保存，該副本必須經(jīng)核正人確認具有與原件相同的信息，包括描述上下文、內(nèi)容和結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，與原件保持同樣的準確性、完整性、內(nèi)容和意義。實際操作中可采用加蓋復印章，復印人簽署姓名日期的方式體現(xiàn)已完成核對。





5. Accurate 準確

數(shù)據(jù)準確是指數(shù)據(jù)應(yīng)該沒有錯誤，完整，真實，能反映實驗活動?？梢圆扇〉目刂拼胧┌ǖ幌抻谝韵聝?nèi)容：

  • 在數(shù)據(jù)采集時，操作人應(yīng)認真仔細，避免出錯。對于關(guān)鍵操作，例如樣品接收入庫、配制標曲/質(zhì)控、加樣，安排現(xiàn)場第二人復核，適用的情況下，還可以采取拍照等形式。


  • 數(shù)據(jù)處理過程中，如涉及手動計算，例如使用Excel計算殘留，應(yīng)有第二人復核計算的準確性，打印保存計算中使用的所有基礎(chǔ)計算和公式，包括中間計算。

  • 數(shù)據(jù)檢查：對關(guān)鍵數(shù)據(jù)進行適當?shù)尿炞C達到質(zhì)量控制的目的，可以由專題負責人或其他人員進行[2]。在生物分析中，由分析項目負責人審閱每個分析批的數(shù)據(jù)，批準結(jié)果接受頁。再由QC人員對整個分析項目的數(shù)據(jù)進行100%的檢查。需注意數(shù)據(jù)檢查需包括計算機化系統(tǒng)的審計追蹤。

  • QA數(shù)據(jù)檢查，由QA進行的數(shù)據(jù)審查旨在確保報告的結(jié)果準確和完整地反映了研究的原始數(shù)據(jù)，這也是確保數(shù)據(jù)準確的重要手段。



  • 控制發(fā)放用于記錄實驗活動的空白紙張，避免隱瞞丟棄或篡改數(shù)據(jù)。控制的范圍和程度需要考慮數(shù)據(jù)風險和數(shù)據(jù)關(guān)鍵性，識別記錄被偽造的可能性、產(chǎn)生后果的嚴重性和可發(fā)現(xiàn)性。建議應(yīng)至少保證分析方法中所有操作步驟的記錄受控。
    分發(fā)受控需注意兩個關(guān)鍵點，可追蹤和不可再造。追蹤：利用編制受控號和受控記錄發(fā)放回收臺賬進行追蹤。不可再造：蓋受控章（簡單但工作量大）；打印編號后裝訂成冊蓋騎縫章；或者，直接定制印有受控章或特殊水印的紙。



  • LIMS、LC-MS/MS等計算機化系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗證，確保能滿足預期用途。限制系統(tǒng)用戶權(quán)限，涉及產(chǎn)生數(shù)據(jù)的用戶，分析項目負責人、分析員等禁用刪除權(quán)限，修改系統(tǒng)時間權(quán)限。








6. Complete完整

在藥物臨床試驗現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)有關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)無法溯源的情形，核查認定為“不通過”[5]。因此，所有對重建整個分析項目關(guān)鍵的信息，電子生成的記錄包括元數(shù)據(jù)，都應(yīng)被完整的記錄下來。





7. Consistent一致

如果所有數(shù)據(jù)都如5的要求被準確真實的記載，那么所有數(shù)據(jù)都應(yīng)是一致的。但需要特別關(guān)注兩點，不同記錄中的時間可能來自不同的時鐘，這些時鐘應(yīng)定期檢查校正，確保所有記錄中的時間基準都是統(tǒng)一的；某些信息會被記載于多份不同記錄，或者有多份副本保存于不同的專題，對這些信息進行修改時應(yīng)同步更新相關(guān)的所有記錄。





8. Enduring and Available 持久和可獲得

為保障數(shù)據(jù)持續(xù)可用，可實施的良好實踐應(yīng)包括數(shù)據(jù)保存，即數(shù)據(jù)備份和歸檔。電子數(shù)據(jù)（包括其元數(shù)據(jù)）定期備份，建議本地及異地各保留一份備份數(shù)據(jù)，紙質(zhì)資料可掃描備份用于災難恢復；分析項目結(jié)束后，項目相關(guān)的所有紙質(zhì)數(shù)據(jù)、電子數(shù)據(jù)（包括其元數(shù)據(jù)）都應(yīng)歸檔至檔案室，由專門的檔案管理員統(tǒng)一管理，確保檔案持續(xù)處于安全的環(huán)境，沒有被盜、被意外損毀、未經(jīng)授權(quán)的更改或刪除的風險。專題相關(guān)的數(shù)據(jù)保存至藥品上市后至少5年，非專題保存至產(chǎn)生后至少10年。超過保存期的數(shù)據(jù)經(jīng)管理層批準，在QA的監(jiān)督下銷毀。
      
在內(nèi)部檢查或外部核查中，經(jīng)實驗室管理層批準后從檔案室借出數(shù)據(jù)或從計算機化系統(tǒng)中恢復數(shù)據(jù)。


以上是數(shù)據(jù)管理措施的一些見解，為確保這些措施能被切實執(zhí)行，還應(yīng)做到：建立措施相關(guān)的文件系統(tǒng)；QA人員監(jiān)督檢查實施情況；為員工提供數(shù)據(jù)完整性培訓申明重要性和需要承擔的責任；創(chuàng)造一個良好的質(zhì)量文化，實現(xiàn)透明的工作環(huán)境，積極鼓勵報告錯誤、遺漏和異常。我相信，通過這些努力，定能達到數(shù)據(jù)完整性的目的。



結(jié)束語


有濟醫(yī)藥深入理解 NMPA/FDA/OECD/WHO的各項數(shù)據(jù)完整性法規(guī)，將法規(guī)要求運用到數(shù)據(jù)管理的各個環(huán)節(jié)，對數(shù)據(jù)的全流程制定實驗記錄、記錄復核、記錄表單和記錄本管理、計算機化系統(tǒng)驗證、訪問控制、變更控制、QC流程等質(zhì)量文件，專職QC100%審核數(shù)據(jù)，QA監(jiān)督檢查數(shù)據(jù)全流程控制效果，嚴格控制數(shù)據(jù)質(zhì)量，對不準確、不完整的數(shù)據(jù)零容忍，致力于提供可靠的實驗數(shù)據(jù)，助力客戶順利完成申報。



參考文獻：
[1] WHO Technical Report Series, No.1033, Annex 4, Guideline on data integrity.WHO.2021.
[2] OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring Number 22: Advisory Document of the Working Party on Good Laboratory Practice on GLP Data Integrity. OECD.2021.
[3] ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions. MHRA.2018.
[4] 藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求.NMPA.2020
[5] 藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）.NMPA.2020




   —關(guān)于有濟醫(yī)藥—

    
天津有濟醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司（簡稱有濟醫(yī)藥）是凱萊英醫(yī)藥集團（股票代碼：002821.SZ / 06821.HK）旗下聚焦于新藥的藥理、毒理、藥代評價領(lǐng)域，為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供早期成藥性篩選、臨床前藥理毒理整包評價、臨床階段臨床藥理學研究與生物樣品檢測服務(wù)的CRO公司?？偛课挥谔旖蚪?jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)，在上海浦東新區(qū)自貿(mào)壹號生命科學園設(shè)有實驗室，總設(shè)施面積超過13000㎡。

    
有濟醫(yī)藥憑借對國內(nèi)外法規(guī)的深層理解、對藥物開發(fā)與評價策略的精準分析、豐富的新藥評價實戰(zhàn)經(jīng)驗、完善的質(zhì)量管理體系，為國內(nèi)外新藥研發(fā)機構(gòu)和制藥企業(yè)提供覆蓋藥理、毒理、藥代評價的全流程、一站式臨床前及臨床研究技術(shù)服務(wù)。

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