2021年國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布了《藥品注冊核查工作程序（試行）》等5個文件的通告（2021年第30號），經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局同意自2022年1月1日起施行。根據(jù)此規(guī)定，藥品注冊申請受理后，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（CFDI）會根據(jù)藥品審評中心（CDE）啟動的核查任務(wù)，開展藥品注冊的現(xiàn)場核查，包括藥學(xué)研制現(xiàn)場核查、藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場核查、藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查等。
筆者根據(jù)《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》并結(jié)合多年的現(xiàn)場核查實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查生物分析實(shí)驗(yàn)室部分的核查要點(diǎn)及關(guān)注內(nèi)容進(jìn)行分析總結(jié)，與大家交流分享。
根據(jù)《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》描述，現(xiàn)場核查的目的主要是通過對注冊申報(bào)資料與臨床試驗(yàn)的原始記錄和文件的核對和/或?qū)嵉卮_證，核查試驗(yàn)實(shí)施、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報(bào)告是否符合試驗(yàn)方案和藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)，核實(shí)相關(guān)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性，同時關(guān)注受試者保護(hù)。也就是說現(xiàn)場核查的關(guān)注點(diǎn)落腳在真實(shí)性和完整性、一致性、受試者保護(hù)和對于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、邏輯性與法規(guī)遵循這四點(diǎn)。
一、核查要點(diǎn)-真實(shí)性和完整性
CFDI的藥物臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)核查重在真實(shí)性和完整性，對核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性存在問題的申請人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、合同研究組織以及相關(guān)責(zé)任人員等列入黑名單，并依法查處。總結(jié)近10年、尤其是722事件之前的核查結(jié)果，暴露的普遍真實(shí)和完整性問題有：
- 分析測試系統(tǒng)無稽查軌跡，生物樣本分析測試儀器在研究期間無稽查軌跡和工作日志
- 分析測試系統(tǒng)可隨意修改或刪除數(shù)據(jù)
- 修改調(diào)換試驗(yàn)數(shù)據(jù)
- 瞞報(bào)和修改試驗(yàn)數(shù)據(jù)
- 方法驗(yàn)證中更改系統(tǒng)日期并重復(fù)進(jìn)樣
- 生物樣本檢測中更改系統(tǒng)日期并重復(fù)進(jìn)樣
- 空白基質(zhì)無合法來源，無倫理批件、知情同意、運(yùn)輸溫控、購買發(fā)票和合同等
- 標(biāo)準(zhǔn)品不規(guī)范，無合格COA，無復(fù)檢日期或儲存條件
- 質(zhì)量體系缺失：很多實(shí)驗(yàn)室無獨(dú)立的質(zhì)量管理人員（QC和QA）。很多失敗的分析批次和原因結(jié)果未報(bào)告，很多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏實(shí)驗(yàn)記錄或溯源性，儀器設(shè)備及操作數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)未經(jīng)驗(yàn)證等
從以上暴露的問題以及CFDI的核查重點(diǎn)，針對生物樣本部分在CFDI的現(xiàn)場核查前重點(diǎn)關(guān)注項(xiàng)如下：
- 具備與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢測設(shè)備與條件
- 生物樣本檢測實(shí)驗(yàn)過程記錄的真實(shí)完整性
- 檢查申報(bào)文件是否包含了所有進(jìn)樣100%圖譜
- 生物樣本檢測實(shí)驗(yàn)須有完整的原始記錄（包括實(shí)驗(yàn)單位、人員、日期、條件及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等），核實(shí)記錄的完整和原始性
- 分析測試的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)設(shè)備、儀器應(yīng)有相關(guān)維護(hù)記錄
- 現(xiàn)場重新計(jì)算用以核實(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性
- 開啟源計(jì)算機(jī)（采集原始數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)）和工作站的稽查系統(tǒng)
- 源計(jì)算機(jī)、數(shù)據(jù)采集軟件和數(shù)據(jù)管理軟件應(yīng)分級管理，分析人員和項(xiàng)目組成員無權(quán)限對計(jì)算機(jī)的系統(tǒng)時間、數(shù)據(jù)更改等權(quán)限
- 所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)均用于申報(bào)
- 分析的異常情況需要在報(bào)告中體現(xiàn)
- 計(jì)算每個分析批相鄰兩針樣品的進(jìn)樣間隔，用于檢查所有分析批進(jìn)樣連續(xù)性
- 梳理中斷、調(diào)查、特殊情況等有故事的分析批
- 儀器信息匯總：包括所有儀器使用記錄，維護(hù)記錄，校準(zhǔn)記錄，冰箱等所有檢測期間相關(guān)記錄等等空白基質(zhì)的梳理包括來源，倫理批件、知情同意、運(yùn)輸溫控、購買發(fā)票和購買合同等；以及每個批號用途梳理
- 標(biāo)準(zhǔn)品的梳理包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準(zhǔn)證書；標(biāo)準(zhǔn)品接收記錄、標(biāo)準(zhǔn)品儲存記錄；標(biāo)準(zhǔn)品使用歸還記錄；標(biāo)準(zhǔn)品實(shí)物的確認(rèn)；標(biāo)準(zhǔn)品實(shí)物標(biāo)簽的確認(rèn)；標(biāo)準(zhǔn)品COA文件確認(rèn)；標(biāo)準(zhǔn)品購買發(fā)合同和購買發(fā)票等
- 質(zhì)量體系的梳理：所有項(xiàng)目參與人員的培訓(xùn)記錄和個人文檔的梳理，SOP的梳理等
一致性也是臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)核查重點(diǎn)，從近10年核查結(jié)果看，暴露的普遍一致性問題有：
- 樣品管理的混亂，不能追蹤樣品取出和歸還時間、不能追蹤位置、樣品丟失和樣品量和實(shí)際使用不一致等情況
- 生物樣本分析的方法學(xué)驗(yàn)證原始數(shù)據(jù)與遞交的方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告的不一致情況
- 核查生物樣本分析中原始分析批中標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸計(jì)算回算濃度與生物分析報(bào)告的不一致性情況，以及生物樣品的測定結(jié)果與生物分析報(bào)告的不一致性的情況
- 遞交的申報(bào)圖譜和現(xiàn)場源數(shù)據(jù)的不一致性情況
- 數(shù)據(jù)傳輸文件和分析報(bào)告的不一致
從以上暴露的問題以及CFDI的核查重點(diǎn)，針對生物樣本檢測部分在CFDI的現(xiàn)場核查前重點(diǎn)關(guān)注項(xiàng)如下：
- 對樣品接收的全流程進(jìn)行梳理，包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準(zhǔn)證書；樣品接收記錄、樣品清點(diǎn)記錄；樣品儲存記錄；樣品使用歸還記錄；樣品實(shí)物的確認(rèn)；樣品實(shí)物標(biāo)簽的確認(rèn)等
- 梳理方法學(xué)驗(yàn)證計(jì)劃和原始數(shù)據(jù)的一致性，以及和總結(jié)報(bào)告的一致性
- 梳理樣品分析計(jì)劃和檢測實(shí)施過程的一致性，以及檢測結(jié)果和SOP的一致性
- 梳理申報(bào)圖譜和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的一致性和完整性
- 數(shù)據(jù)傳輸文件，要找到當(dāng)時傳輸?shù)脑次募?。梳理：?shù)據(jù)傳輸協(xié)議、傳輸文件、傳輸郵件、數(shù)據(jù)接收確認(rèn)文件等
對于生物分析，需確認(rèn)臨床樣品及其中心提供的樣品清單等文件無受試者相關(guān)信息；實(shí)驗(yàn)室使用的基質(zhì)信息無公開的受試者相關(guān)信息。
四、核查要點(diǎn)-試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、邏輯性與法規(guī)遵循
對于生物分析，法規(guī)遵循以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性與合理性是CDE資料初審的重點(diǎn)也是核查重點(diǎn)，從近10年核查結(jié)果看，暴露的普遍性問題有：
- 內(nèi)標(biāo)的選擇和使用，同位素內(nèi)標(biāo)可極大提高方法的準(zhǔn)確性和可靠性，減少因個體基質(zhì)效應(yīng)差異引起的內(nèi)標(biāo)響應(yīng)變異導(dǎo)致結(jié)果的異常。指導(dǎo)原則里明確推薦，建議使用氘代內(nèi)標(biāo)
- 標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍不合適，所有未知樣品的檢測濃度低于MQC
- 測母藥還是代謝物，通常母藥是必須要檢測，主要代謝物和活性代謝物通常也需要檢測
- 凍融穩(wěn)定性，短期穩(wěn)定性等穩(wěn)定性結(jié)果不能支持實(shí)驗(yàn)不同溫度的需要
從以上暴露的問題以及CFDI的核查重點(diǎn)，針對生物樣本檢測部分在CFDI的現(xiàn)場核查前重點(diǎn)關(guān)注項(xiàng)如下：
- 內(nèi)標(biāo)確認(rèn)，如果未使用氘代內(nèi)標(biāo)；著重關(guān)注方法的穩(wěn)健性和重現(xiàn)性以及內(nèi)標(biāo)響應(yīng)的一致性，檢測結(jié)果是否出現(xiàn)個體差異
- 梳理樣品檢測濃度，分析標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控設(shè)置是否符合法規(guī)的要求
- 目標(biāo)待測物是否符合法規(guī)的要求以及合理性
- 所有穩(wěn)定性結(jié)果的梳理，實(shí)驗(yàn)過程中是否有超穩(wěn)定性結(jié)果；穩(wěn)定性樣品的配制，取用和剩余穩(wěn)定性樣品的標(biāo)簽和實(shí)物的確認(rèn)
- 高脂和溶血基質(zhì)效應(yīng)結(jié)果梳理
- 全血穩(wěn)定性結(jié)果的梳理，全血穩(wěn)定性條件和臨床采樣條件的一致性
- 是否考察ISR，ISR結(jié)果是否有系統(tǒng)偏差等
針對以上暴露的問題以及CFDI的核查重點(diǎn)，在承接實(shí)施臨床生物樣本分析研究時，應(yīng)確保實(shí)驗(yàn)室具備完善合規(guī)的質(zhì)量管理及運(yùn)營體系，并如實(shí)、全面記錄和報(bào)告研究過程和數(shù)據(jù)。在項(xiàng)目現(xiàn)場核查準(zhǔn)備時應(yīng)對項(xiàng)目背景、項(xiàng)目實(shí)施過程、申報(bào)過程和發(fā)補(bǔ)過的內(nèi)容等進(jìn)行全面梳理。重點(diǎn)要梳理之前發(fā)補(bǔ)過的內(nèi)容、調(diào)查（如有）、樣品實(shí)物、中斷和特殊情況分析批、實(shí)驗(yàn)過程全部數(shù)據(jù)是否都已申報(bào)、標(biāo)準(zhǔn)品和臨床樣品運(yùn)輸過程和使用過程的溫控記錄、實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)設(shè)備比如LC-MS/MS、離心機(jī)、冰箱等的維護(hù)記錄，校準(zhǔn)記錄和使用記錄等。在現(xiàn)場核查過程中，積極主動配合核查老師，有理、有據(jù)、如實(shí)的回答核查問題。針對未次會議上核查老師現(xiàn)場公布的核查發(fā)現(xiàn)項(xiàng)，需要在規(guī)定的回復(fù)期限內(nèi)，對核查問題進(jìn)行整改、回復(fù)，并通過郵件和郵寄的方式對相關(guān)資料進(jìn)行反饋。
參考文獻(xiàn)：
[1]關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告NMPA.2015年第117號
[2] 藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）.NMPA.2020
[3] 藥品注冊核查工作程序（試行）.NMPA. 2021年第30號
有濟(jì)醫(yī)藥臨床藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室服務(wù)平臺
有濟(jì)醫(yī)藥臨床藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室可以為客戶提供包含臨床藥代動力學(xué)研究、臨床樣本生物分析、免疫原性分析、生物標(biāo)志物檢測在內(nèi)的一站式專業(yè)實(shí)驗(yàn)室服務(wù)；同時支持項(xiàng)目管理、數(shù)據(jù)管理和樣本運(yùn)輸管理服務(wù)，為新藥臨床研究提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持，幫助客戶對其臨床試驗(yàn)做出更好，更快的決策。實(shí)驗(yàn)室配備科學(xué)、先進(jìn)的儀器設(shè)備，由具有深厚專業(yè)背景和臨床項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)的人員組成。通過全面的檢測能力和一站式中心實(shí)驗(yàn)室服務(wù)，臨床藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室可以使樣品的流轉(zhuǎn)和項(xiàng)目推進(jìn)在一個整體單元的內(nèi)部進(jìn)行，最大程度彌合各個步驟之間的縫隙。特別對于設(shè)計(jì)復(fù)雜的大型多中心I期臨床研究，有濟(jì)醫(yī)藥臨床藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室能夠協(xié)助申辦方和研究者，迅速完成劑量爬坡階段的樣本檢測，加快獲得數(shù)據(jù)的時間。
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